突破製藥限制 「吖丁啶」成藥物設計新選擇
【記者王華琳綜合報導】藥物的創新與優化正時時刻刻的運轉中,候選藥物的分子結構修飾則需大量的結構資料庫進行篩選。「吖丁啶」(Azetidine)是藥物設計領域中最具潛力的結構之一,卻因製造不易而無法進入資料庫中。國立中山大學化學系副教授廖軒宏團隊在經歷四年研究首創「極性—自由基接力催化策略」,成功製備吖丁啶,突破原先合成困難。此研究登上《美國化學會期刊》(The Journal of the American Chemical Society, JACS)。吖丁啶在藥物設計領域當中具有增強藥物療效、減少副作用,與有效提升藥物分子結構與代謝穩定度的能力,若能被列入要藥物優化時所需的結構資料庫中,便可大幅提升藥物發展的可能性。「然而傳統製造方法中所使用的危險物質,如強鹼試劑,容易讓複雜的藥物分子結構在過程中遭到破壞,吖丁啶也難以在傳統方法中被建構。」研究第一作者中山化學系博士生許哲銘說道,製造上的困難使得吖丁啶潛力受到限制。研究團隊以二合一型催化試劑(註一)實現首創的「極性—自由基接力」合成策略。「普遍的催化作用(註二)比起傳統合成方式是較溫和的,也能隨著反應的設計做變化,完成許多不一樣的結構。」許哲銘表示,此策略能突破過去催化作用同時僅能進行單一反應的限制,以雙催化循環的方式簡化吖丁啶原先繁複的產製流程,提升成本效益。藉由改善吖丁啶無法被輕易建構,與複雜藥物分子容易在置換過程中受到破壞的問題,使吖丁啶能夠被列入結構資料庫當中,讓科學家在藥物篩選時的有更多選擇。註一:二合一型催化試劑指溴化鎳試劑,於催化策略中分別以溴陰離子作極性反應,以鎳金屬作自由基反應。註二:催化作用指利用催化劑參與化學反應,改變反應速率而不影響化學平衡的作用。而催化劑可循環使用。 創新策略,減少產製程序、降低藥劑用量,提升吖丁啶產率,圖為「極性—自由基接力催化策略」示意圖。 圖/許哲銘提供研究團隊也透過催化策略,成功開發兩款候選藥物,分別是皮膚類疾病,如皮膚癌,以及神經方面疾病,如帕金森氏症、阿茲海默症,證明吖丁啶在藥物研發領域上的應用價值,與創新催化策略的實際成效。東海大學化學系助理教授蔡政哲認為,「此次策略的看點不僅是技術的創新與吖丁啶的藥物價值,而且以鎳金屬作為催化劑的選擇,在永續地球的角度下也是重要的一點。」鎳金屬在價格上的優勢與催化反應的可循環性,對現今注重資源存量的科學界而言,具有極大的發展潛能。 吖丁啶藉由催化策略的產製,實際應用於藥物研究領域,未來將造福更多疾病患者,圖為吖丁啶產物。 圖/許哲銘提供對於未來研究方向,團隊預計以改變試劑種類的方式,使策略符合更多不同結構的吖丁啶合成。同時期望透過目前的催化策略改善過去的試驗,以更溫和、有效的方式,使策略能應用於更多層面。未來也將以綠能科技來進行研究,利用電壓或電波的方式取代目前使用的熱能,不僅達到永續科學,也進一步創造研究發展的可能性。指導老師廖軒宏強調,「過往對於有機化學,時常因為化學藥品的氣味、危險性,甚至是金屬的污染性,讓人留下負面印象,所以我們希望提供化學一個比較正面的形象。」 創新催化策略未來將嘗試產製不同的吖丁啶結構,並跨大所能應用的範圍,為藥物領域創造更多的可能。 圖/許哲銘提供